□ 记者 赵星月 通讯员 卢国强
若将大脑想象成一片农田，不同区域种植着不同作物，脑血管就相当于浇灌作物的沟渠。在两种情况下，作物要遭殃：一种是沟渠满溢，农田被淹，即发生出血性卒中；另一种是沟渠阻塞，农田干涸，即发生缺血性卒中。相比之下，后者更为常见。缺血性卒中占所有卒中的75%～90%，具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特点，复发将大大加速致残和死亡。如何降低、再降低缺血性卒中的复发风险？在首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授与团队的不断探究下，如今，这个问题有了答案。
在近日举行的2022年第14届世界卒中大会上，凭借在降低缺血性脑血管疾病残余复发风险方面作出的贡献，王拥军被授予“主席奖”，成为亚洲国家荣获该奖项的第一人。
寻找“甜蜜点”
急性缺血性卒中俗称脑梗，分为致残性和非致残性两类。对于非致残性脑梗，降低复发风险是目标。中国国家卒中登记研究结果显示，5年内卒中复发率超过30%，且二次卒中患者的死亡率是未出现二次卒中患者的2.67倍。
20世纪90年代末，循证医学已证实，早期使用阿司匹林可减少部分患者的复发风险。在此基础上，研究者希望找到一种与阿司匹林作用机制不相关的抗血小板药，通过两种药物联用，进一步降低复发风险。但随后的3次大规模临床试验却发现，两种药物联用，明显增加了患者脑出血风险。
“国际上，‘双抗’一度被视为禁区。”王拥军说，“基于传统的‘知识驱动’范式所进行的3次大型临床试验均以失败告终。经过反复论证，我们决定采用‘数据驱动’这一新的范式，找到两种药物在适用患者、使用时间和使用周期上的最佳临界点，即‘甜蜜点’。”
2009年10月，王拥军与团队发起“氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群的疗效研究”。这一复杂的课题名称，其英文缩写恰恰是“CHANCE（机会）”一词，与团队的研究初衷——为卒中患者找寻“好好活下去”的机会这一愿景契合。
此后3年间，研究团队从114个国内临床试验点中筛选出5170名高危非致残性脑血管疾病患者，启动“双盲双模拟平行对照”临床试验。王拥军解释：“先提出临床困惑，再将它变成研究假说，比如，使用‘双抗’比使用‘单抗’复发风险降低5%。统计人员会根据这一假说进行编程，看数据模型的呈现结果能否回答假说，如果不能，就推倒重来。”
试验设计历经8个多月，研究方案前后修改11版，统计方案修改4版，研究团队最终锁定了关键“甜蜜点”——轻型卒中，发病24小时内，阿司匹林和氯吡格雷联用21天。
2013年，“CHANCE”研究结果一经发布，轰动全球。当年，《新英格兰医学杂志》将它评选为“全球医学17个重大进展之一”。随后几年，国际同行先后启动多个国际大型试验，进一步验证了“CHANCE”方案的科学性，并证明该方案适用于各个人种。现在，这一“中国方案”已成为全球卒中治疗的金标准。
“机会”三级跳
针对“双抗”治疗在不同人群中的疗效有差异的问题，王拥军带领团队进一步探究发现，4个基因位点造成氯吡格雷对于某些人群效果不显著，特别是一个名为“CYP2C19”的基因。
“中国人群中有58.8%的人存在该基因功能缺失，远高于欧美国家。”如何让这58.8%的人同样获益？研究团队试图绕行“CYP2C19”，找到一种与氯吡格雷疗效相近但不经过“CYP2C19”代谢的药物。
然而，试验在设计之初就遇到了技术瓶颈。“给患者做基因检测需要几小时到十几小时，可卒中患者的治疗时间窗仅有24小时，我们哪能让患者眼巴巴在急诊室里浪费时间？”王拥军表示，“快速基因筛查是必须突破的第一关。”
可半年多过去，仍无进展。“哪里的检测需要最快出具结果？”王拥军想到了法医鉴定。于是，他求助了一位资深法医朋友。在好友的“助攻”下，王拥军团队研发出一种无需抽血而采用口咽拭子的新型基因检测方法，这一方法将基因检测时间缩短至平均85分钟。而后，研究团队找到氯吡格雷的“平替”药物——替格瑞洛。这项研究就是“CHANCE-2”。
“CHANCE”研究结果发表于国际期刊，但投稿过程异常曲折——由于国际社会对中国临床研究不了解，回答杂志社提出的问题用了86页。令王拥军欣慰的是，当“CHANCE-2”发表时，回答疑问仅用三四页，“这从侧面说明了国际上对我国科研实力认知的转变”。
在“CHANCE”研究之前，非致残性缺血性脑血管疾病复发风险是11%，“CHANCE”方案把这个数字降至8.2%，“CHANCE-2”把这个数字进一步降至6%。“对于患者个体来说，一旦复发就是百分之百。”王拥军表示，“让复发风险降低、再降低，甚至接近未患病人群的发生风险，是团队不变的初心。现在，‘CHANCE3’研究已启动，炎症通路或将成为新的靶点。”
“‘CHANCE’方案为中国开展脑血管疾病研究打开了一扇门。近年来，越来越多的中国学者在脑血管疾病研究的世界舞台上崭露头角。希望未来有更多的中国研究者加入到队伍中来，与其他国家的同行加强交流，共同为推进人类大脑健康而努力。”在2022年第14届世界卒中大会上，世界卒中组织主席马克·费舍尔如是说。