不少人对精神疾病的了解主要来自影视作品。在影片《美丽心灵》中，主角纳什就是因为精神分裂症导致了幻觉、妄想、思维紊乱、情绪行为异常等。精神疾病临床症状及病因极其复杂，而这也正是北京大学第六医院副院长、国家精神心理疾病临床医学研究中心副主任岳伟华几十年孜孜不倦的原因。
“美丽心灵，复杂又令人着迷。”几十年间，岳伟华致力于精神障碍的遗传易感性研究，发现并验证中国汉族人群常见精神障碍的新型易感基因，利用多组学揭示常见精神障碍患者遗传环境交互作用；带领团队发现导致抗精神疾病药物疗效个体差异的新靶基因、差异甲基化位点，构建抑郁症状快速筛查人工智能语音采集系统，为阐释精神障碍发病机制、指导合理用药，不断提供新思路。
□ 武慧媛 孙小捷
打破瓶颈，寻找精神疾病“本源”
岳伟华还记得，自己刚成为精神科临床医生时有位老专家对自己说的话：“精神科医生的训练成长有三大境界：看山就是山、看山不是山、看山还是山。”不同类型精神疾病之间症状重叠多变，很容易误诊漏诊。也是因此，寻求精神疾病的病理机制及其所对应的临床表征成为岳伟华的主要研究方向。
很长时间以来，精神心理疾病的临床诊断主要依靠结构式访谈，治疗方式更多依赖医生经验，这些都是困扰精神科医生的学科发展瓶颈问题。“有没有可能，存在一批易感基因或其他客观生物标记可对一组临床症状群产生作用？”岳伟华希望打破原有临床诊断逻辑，尝试使用多组学手段寻找不同症状特征的疾病“本源”。
从临床多维度资料到生物信息学，从基因组到表观遗传组学、蛋白组学和代谢组学，从临床问题到细胞和动物模型，岳伟华逐渐建立起自己的课题组和科研体系。“我们的方法比较灵活，除了多组学、多维度探索，也在做跨种族、跨病种分析。”岳伟华开始带领团队探寻精神疾病背后的致病机制和有效诊疗策略。
通过牵头全国50余家精神科临床研究机构开展精神分裂症和抑郁症多中心临床及应用基础研究，岳伟华与北京大学软件工程国家工程研究中心研究员黄雨团队和国内外多个课题组深入合作，建立起高质量、规范性的队列数据研究平台和病例报告表，在此基础上开展一系列多组学数据整合研究。他们先后研究推广基于量化评估的治疗(MBC)方法、基于汉族人群药物基因组学研究(PGx)建立多基因指导个体化治疗方案(MPGT)，并结合给药后治疗药物监测(TDM)初步形成精神科个体化诊疗研究模式。
“当下，我们还缺少符合国民特征和针对临床特定症状群亚型的诊断标准。虽然队列规模无法和国际大型联盟相比，但我们对每一个病例进行了全面临床评估、多组学检测和多次随访，严格的临床量化评估、丰富的多组学检测、定期规范随访及疗效预测模型，均展示了严谨而独特的研究范式。相信这样高质量的队列会促成更多新发现，为临床诊断和治疗提供新线索。”岳伟华说。
“美丽心灵”，复杂又让人着迷
精神障碍病因组合多种多样，遗传、环境两大种类因素交互作用，会导致无数错综复杂的临床表现。《自然》杂志曾经报道，城市生活压力可能增加人们罹患精神分裂症的风险；儿童成长中的认知功能、注意记忆功能都会受环境的影响。
在利用多组学技术揭示遗传变异因素影响常见精神障碍患者基因转录、表观遗传及脑影像学特征过程中，岳伟华发现，城市化、细颗粒物（PM2.5）高暴露等会进一步降低个体的认知反应灵活度，如果叠加遗传因素则会进一步增加个体患病风险。
这种遗传-环境的交互机制，是否通过某一个特定的表观遗传学通路发挥作用？如何对疾病亚型进行更准确的分类？如果纳入多种因素建立临床疗效的预测模型，是否能帮助不同患者更好地用药？岳伟华就此铺开了精神科精准医疗的临床转化应用的研究之路。
她带领团队通过对发病风险和药物疗效基因的精细定位、功能注释和多组学验证分析，在基因组水平发现抗精神疾病药物疗效个体差异新型靶基因和差异甲基化位点。其课题组与全国32家精神科研究机构合作开展多中心临床试验，完成迄今全球最大规模的单一种类抗精神病药的药物基因组学研究。
与此同时，他们还从药代学、药效学与安全性多个方面，在基因组水平发现抗精神病药物疗效和不良反应个体差异的新型靶基因、表观遗传学生物标记，建立精神科药物个体化基因指导治疗模型；并通过严格的随机对照临床试验，证实个体化基因指导方法疗效预测良好，推动精神科精准医学的转化实践应用。
“闻其声”，实现情绪障碍早筛
作为常见的情绪障碍，抑郁和焦虑障碍在我国的患病率分别为6.8%和7.2%，然而抑郁症患者就诊率只有9.2%，其原因可能与病耻感和医疗资源可及性不足有关。如何尽早发现、合理筛查并及时干预，成为当前我国应对抑郁、焦虑问题的难点。2019年起，岳伟华团队着手研究现代语音生物标记技术，探索情感障碍的生物学诊断的应用方法。
未见其人先闻其声，声纹是类似指纹的个体独特生物特征，也间接反映了人脑情绪状态和功能活动特征。“只需使用自己的手机，根据提示进行语音录音，3~5分钟的测试就能完成抑郁症的早期筛查。”岳伟华介绍，她和课题组为这一诊断应用建立了国际上最大的抑郁症智能语音数据库，其中包括约两亿条语音片段的特征数据。和现实人群对话特征比对，该应用不仅便捷高效，还实现了对个人隐私的保护，在实现早期筛查的同时，可进一步识别区分轻、中、重三种不同级别病情的患者。
“对于轻度、有正常生活能力的患者，该应用会持续随访；对于中度患者，该应用会提供轻量级的情绪干预数字处方；对重度患者，则会为其提供专业的临床结构式访谈来进行综合诊断。”岳伟华介绍，由于每个人的身体和心理状态会随时发生改变，主观感受差异难免会对结构式访谈产生影响。人工智能语音技术与使用者的年龄、性别、讲话内容均无关，也不受方言影响，仅关注语音特征，排除生理因素，解决了一般结构式访谈中可能存在的“不准确”问题。
从数据采集到可行性验证，岳伟华扎实的工作为该应用提供了充足的数据支持。“团队对5000多名接受结构式访谈后确诊的患者进行了语音诊断，结果显示，其灵敏度和特异度都达到了85%以上。”岳伟华说，该应用初步在200人的企业员工间进行的线上评估，以及对轻度患者开展的语音疗愈等干预手段都取得了较好的效果，“目前，我们也在寻求国际合作，打算做一个英文版本，推广到其他国家”。
当前，与我国庞大的精神卫生服务需求相比，医疗资源显得远远不足。道阻且长，为此，岳伟华将精神卫生领域的临床科研作为自己一生的事业：“这几年，我明显感受到社会健康观念的变化，大家更加关注塑造全身心的健康。我也希望，未来能与更多优秀的同仁们一起共同促进我国精神卫生事业的发展，全面提高国民心理健康水平。”
（北京大学医学部供图）