□孙小婕 武慧媛
汪旸在实验室 吕宸 摄
这是一个在人体皮肤上的无声“战场”。一个原本几乎无从察觉的淡红色或白色斑片慢慢扩大，形状各异，逐渐增厚，肿瘤细胞开始面目狰狞地向着皮肤深层进军，并悄悄侵犯患者的淋巴结、外周血。在这个过程中，未能得到及时诊断和治疗的患者，身体屏障就像残垣断壁的城墙，被瘤体疯狂而隐秘地摧毁。
这就是皮肤淋巴瘤，一个充满挑战又罕见的疾病，也是北京大学第一医院皮肤性病科主任汪旸一直深耕研究的领域。
建皮肤淋巴瘤专病队列
努力锁定“伟大的模仿者”
皮肤淋巴瘤是一种罕见病，刚进入这一研究领域时，汪旸曾遇到过很大的困难：“我查不到中国人群的流行病学数据，更不要说根据患者不同临床特征的预后进行数据分层了。”在导师、北大医院皮肤性病科教授涂平的支持下，2009年，汪旸着手建立皮肤淋巴瘤的专病队列。“一开始我是特别绝望的。”在汪旸录入队列的第一位患者后2个月，她才等到前来就医的第二位患者，“当时已经没有信心做下去了，按照这个收集速度，10年只能收录60名患者信息，这是远远不够的。”
一度想要放弃的汪旸在前辈、老师们的鼓励下，选择将这件看似毫无希望的事情坚持下去。经过长久、不懈的努力，目前，该队列单中心最多已收录超1000名患者信息；2020年，汪旸又牵头建立全国多中心的皮肤淋巴瘤诊疗协作网，这一队列如今已成为我国最大的皮肤淋巴瘤患者队列。2016年，汪旸团队加入国际皮肤淋巴瘤协会，作为其中唯一的中国团队，协力共建全球前瞻性队列。经过十余年的长期坚持随访，汪旸团队在2023年发表了首个中国人群皮肤T细胞淋巴瘤的5年生存率和预后因素，填补了我国在这一领域的空白。
在教科书中，皮肤淋巴瘤患者的早期表现为皮肤红斑和斑片，与炎症性皮肤病非常相近，所以皮肤淋巴瘤被称为“伟大的模仿者”。一旦没有被及时发现，疾病进展为恶性后，患者就会出现全身肿块和溃疡，肿瘤侵犯到患者的内脏，严重降低患者生存质量。“在临床患者中，有高达90%曾被误诊，这也是我们要花大力气建立队列的原因。”汪旸说。
“皮肤淋巴瘤患者非常可怜。”汪旸在住院医阶段首次接触到的皮肤淋巴瘤患者给了她极大的冲击。“一名16岁的女孩因为曾被误诊为血管炎，在我接诊的时候，她已经是皮肤淋巴瘤晚期了，全身多发碗口大小的溃疡，我每天要花2个小时给她换药，每次的换药过程患者极其痛苦。”重新取活检之后，汪旸发现患者患有极为罕见的CD8﹢细胞毒性淋巴瘤。
“她才16岁，可我们没能挽救她的生命，她从发病到去世不到1年，而且极为痛苦。这类疾病在国内误诊率太高了，一旦进展，现有技术就无法支撑治疗，这也是我很痛心的地方。”这段难以忘怀的经历，让汪旸想攻克皮肤淋巴瘤的决心更加坚定。“皮肤病理能够在一定程度上帮助医生辨别皮肤淋巴瘤和普通炎症。”在加拿大交流学习的过程中，汪旸所在实验室攻关发现皮肤T细胞淋巴瘤早期诊断的分子标志物TOX，“我们自己设计了探针，这个标志物现在已被皮肤科教科书收录，并被应用在很多研究中。”
但汪旸并没有止步于此。“这类疾病的异质性很强，有的患者十多年都处于红斑期和斑块期，但也有患者病情仅在1～2年内就发展为肿瘤，并且没有合适的药物。”从临床问题出发，汪旸带领自己年轻的团队，在皮肤淋巴瘤的发病机制领域攻坚克难，先后阐明了多个关键分子在疾病进展中的作用，并发现了造成皮肤T细胞淋巴瘤预后不良的大细胞转化的分子机制。
同时，她的团队也发现了导致皮肤T细胞淋巴瘤临床异质性的原因。她的一系列研究成果论文刊登在Blood，Nature Communications，JAMA Dermatol等高水平期刊上，得到了国际同行的高度认可。她本人于2019年当选国际皮肤淋巴瘤协会(ISCL)唯一的中国执委。
谋求领域交叉合作
医生不只是“提供标本的人”
临床上有3000多种纷繁复杂的皮肤病理表现。2000年，汪旸考入北京大学医学部进行临床医学七年制的学习，后进入北大医院实习，在导师涂平教授的指导下，推开了皮肤病理研究工作的大门：“皮肤病理能让我在更深的维度去认识疾病，它除了展现临床表现外，还可以进一步揭示疾病本质。”
至今，汪旸还记得和北大医院朱学骏教授课题组的初次科研合作。“那天我刚好出完门诊，在医生休息室遇见了朱老师，他问我对他们课题组正在做的皮肤遗传病的课题有没有兴趣，我满心欢喜，一口答应下来。”就这样，汪旸开始了自己研究生阶段的首个研究课题。
“诊断是否正确？治疗是否得当？这都是临床医生每天面临的问题。但临床问题不会自动转化为科学问题，临床医生必须接受专业的科研训练。”汪旸认为，在研究合作中，临床医生不能只做提供标本的人，而是每一步都不能缺席，要把握课题中的关键科学问题，对数据亲自分析，这样才能联系临床问题对结果进行解读。
在建立皮肤淋巴瘤专病队列过程中，汪旸看到中国科学院院士、生命科学及生物学家张泽民教授团队在Cell杂志上发表的基于单细胞测序平台的文章，其中讲到区分肿瘤性T细胞和混杂其中的反应性T细胞的相关问题。汪旸马上联系了张泽民教授，表示希望能进行合作，并很快得到了他热情的回复。
在张泽民教授的邀请下，汪旸结识了更多生物学领域的专家，发现了更多合作机会，并和他们一起申请了北医2018年的“医-生”交叉种子基金，针对皮肤T细胞淋巴瘤的大细胞转化机制并肩攻关，相关研究成果发表在了Blood杂志上。
作为临床科研者，汪旸总是乐于也善于挖掘每一个可能的合作机会，而和不同领域研究者的合作也让汪旸加速成长起来。
从“被托举”到“去托举”
让临床科研滋养更多好医生
“北大医院皮肤科的学术气氛非常好，和谐、开放、包容，前辈们特别努力地提携和支持我们这些年轻人。”汪旸回忆，自己刚进入北大医院皮肤科时赶上了中国医师协会皮肤科医师年会，那时候她并没有可以展示的研究成果，但科室前辈们都支持她去汇报一个疑难病例，到全国的舞台上去展示和锻炼自己。
团队的鼓励和培养成为汪旸不断前进的动力，她更是在前辈们的带领下完成了角色转化，如今也担负起研究生班主任和导师的工作，且非常注重对学生的临床思维和研究能力的培养：“不管平时怎么忙，我们每周都要按时开组会，我会亲自和学生讨论课题，这是对学生负责。”
汪旸不希望破坏学生对科学研究的热情，从来不要求学生在实验室打卡。在她眼中，每一个学生都非常积极进取，也有着属于自己的独特潜质。“临床科研能推动他们未来成为更好的医生”，因此，学生对科研的好奇心是汪旸最想要培养和保护的。“回想自己一路走来，并没有谁规定我必须做什么，支撑我的就是自己对知识探究的热情。”汪旸说。
从内心出发，探究世界和人体的运转规律。正是这种发自内心的好奇和渴求，一直让汪旸沉下心深耕于与皮肤淋巴瘤疾病相关的探索中。
就在前不久，汪旸收到北京大学-清华大学生命科学联合中心研究员的聘书。她风趣地说道：“很幸运‘打进了科学家内部’，希望可以向高水平的科学家们学习，也期待能在未来有更多合作。”