复旦大学附属中山医院感染病科 李娜 主任、主任医师 胡必杰
噬菌体是病毒界的一个独特群体。从字面意思看，它是一种“吃细菌的病毒”。研究表明，噬菌体具备侵入细菌的能力，能导致细菌裂解死亡。利用噬菌体治疗细菌感染的方法被称为噬菌体治疗。
尽管噬菌体疗法的使用历史可追溯至百年前，但随着广谱抗生素的发现，噬菌体疗法逐渐被边缘化。
被业界寄予厚望
近些年，随着抗生素在临床治疗中的广泛应用，耐药菌株（特别是多重耐药菌株）的出现和流行已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。抗生素的实际疗效也受到严重影响。尤其是一些“超级细菌”，对现有的抗生素展现出近乎全面的抗药性。医学界对此类细菌感染的治疗几乎到了无药可用的境地。人们期待新型的抗感染策略尽快出现。
在这样的背景下，科学界对噬菌体治疗的研究进入了一个崭新的阶段。同时，得益于高通量测序技术的快速发展，噬菌体更容易被识别出来。近些年，新的噬菌体基因组序列不断涌现，噬菌体家族不断壮大。
目前，噬菌体疗法已在多个领域展现出广泛的应用前景，包括畜牧业、药物开发、疫苗研制等。由于具有高效杀菌、安全无残留等特点，噬菌体被业界视为抗生素的天然替代品，噬菌体疗法被视为最有希望治疗超级细菌的补充替代疗法。
应用范围逐渐拓宽
我国噬菌体临床应用起步相对较晚，但近年来发展迅速。
2017年，上海噬菌体与耐药研究所正式成立。2018年起，该研究所开展了国内首个噬菌体治疗临床试验，目前已治疗了来自全国各地的近百例耐药菌感染患者，积累了丰富的噬菌体治疗临床经验。
目前，研究所治疗团队在临床上开展的噬菌体治疗，主要针对以下病原体：多重耐药的革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌），革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌）。治疗覆盖呼吸系统、泌尿系统、腹腔、骨与关节、皮肤软组织等多种感染部位。
噬菌体治疗存在宿主谱窄、需个性化定制方案（难以进行经验性治疗）、治疗最佳决策无统一标准、易快速发生耐受等缺点。鉴于此，目前临床上常采用噬菌体鸡尾酒疗法、联合抗菌药物、多次治疗等方式以提高疗效。其中，噬菌体鸡尾酒疗法是为了解决噬菌体治疗宿主谱窄的问题，将多种噬菌体组合在一起形成复合制剂，进而拓宽杀菌谱的方法。
2022年，我们接诊了一名外伤致截瘫的患者。该患者是一名63岁男性，长期留置导尿管，最终被诊断为复杂性尿路感染（碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌、粪肠球菌）。我们使用噬菌体鸡尾酒疗法为其治疗，先混合5株肺炎克雷伯菌噬菌体（每株5毫升），再将复合制剂注入225毫升生理盐水，最后将250毫升溶液经导尿管灌注到膀胱里。每12小时灌注一次。治疗5天后，患者的炎症标志物、尿常规等检验结果恢复正常，尿液变清，尿液培养转阴。
虽然噬菌体近些年在应对耐药菌感染方面展现出巨大潜力，但其在胆道感染中的应用仍较为有限。
也是在2022年，我们接诊了一名88岁的胆道感染女性，并利用噬菌体疗法为其成功治疗了多重耐药铜绿假单胞菌感染。
该患者自2019年起，反复发作胆道感染，经过多次抗感染治疗和经皮肝穿刺胆道引流治疗，病情未能好转。到了2022年，胆汁培养显示患者出现了多重耐药铜绿假单胞菌感染。经患者知情同意后，我们开始为其进行噬菌体治疗。治疗人员从噬菌体库中筛选出4种对铜绿假单胞菌具有高效裂解能力的噬菌体，制备了噬菌体鸡尾酒制剂，并通过胆道引流管，将噬菌体鸡尾酒制剂灌注到患者的胆道系统中，每日1次，持续治疗9天。
治疗初期，患者的症状显著改善，胆汁颜色恢复正常，炎症标志物水平明显下降。然而，治疗过程中出现了噬菌体耐药菌株。基因组分析表明，这些耐药菌株发生了基因突变。为此，治疗人员采用新的特殊噬菌体进行二次治疗。经过6天治疗，患者的临床症状进一步改善，细菌载量显著降低。该治疗案例为胆道感染治疗提供了新思路。
安全性较高
噬菌体疗法具有宿主菌依赖性高、可靶向杀菌、不感染真核细胞（即对正常菌群影响小）、不易受细菌耐药问题影响、可与抗菌药物协同使用、能穿透生物膜等多种优点。
研究表明，噬菌体疗法对于急性细菌感染的治愈率很高，对慢性细菌感染的治疗效果不亚于抗菌药物，而且安全性较高。一项系统回顾研究显示，绝大多数接受噬菌体治疗的患者没有或仅有轻微的不良反应，86.7%的患者临床症状改善，78.8%的患者实现病原菌清除。
我们开展的临床试验也表明，超过70%的患者获得了较好的治疗效果，无明显的不良反应。
总体而言，噬菌体疗法作为抗生素治疗之外的又一选择，在耐药细菌感染治疗中展现出广阔的应用潜力。但是，我们需要更多的研究和实践经验，探索并丰富噬菌体疗法的应用场景，同时进一步优化噬菌体治疗策略，以应对细菌耐药性、异质性、生物膜等因素带来的挑战。