□ 本报记者 孙艺
徐沪济教授带领团队对一名即将接受CAR-T治疗的复发难治性硬皮病患者进行教学查房。 医院供图
风湿免疫性疾病治疗正迎来一项革命性的疗法。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）风湿免疫科主任医师徐沪济带领团队开创了异体通用型CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）的临床应用。他们利用合作团队制备的由健康供体来源的靶向CD19蛋白的CAR-T细胞，成功地在临床试验中帮助了3名风湿免疫性疾病患者实现病症的长期缓解。
2024年7月，徐沪济领衔开展的研究成果在国际权威期刊《细胞》在线发表，同年12月，《科学》杂志将其列入年度十大科学突破之一，徐沪济也荣膺《自然》杂志2024年十大科学人物之一。
这一创新疗法不仅为风湿免疫性疾病患者带来了全新的治疗希望，也突破了传统CAR-T疗法需个性化定制的限制，为实现批量生产与广泛应用奠定了基础。
“客观诊断是我们的目标”
风湿免疫性疾病，如强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，它们的发病机制复杂难解。很多患者确诊时，病情已悄然发展至中晚期，前期的误诊或漏诊如同隐形的绊脚石，让患者错失了治疗的最佳时机。一旦病情拖延至中晚期，治疗难度陡增，效果也大不如前。
徐沪济深知这一痛点，他强调：“我们的任务，就是要让诊断不再依赖于模糊的标准，而是要植根于科学的土壤，用技术说话。”传统的诊断方法，在疾病早期的发现上往往力不从心，难以精准捕捉病灶。因此，在徐沪济看来，只有科学、客观的诊断技术，才能让更多患者在疾病早期就被及时发现，从而赢得治疗先机，避免后期的病痛折磨。
为了打破这一困境，徐沪济带领团队从2018年开始进行相关研究，力求开创更加客观和科学的方法，突破传统诊断标准的局限。
作为世界上最大的强直性脊柱炎诊治中心之一，徐沪济团队每年都要接诊大量的患者，为了提高诊断的准确性，团队决定尝试基因检测技术这一新途径。通过对大量基因数据的仔细分析，团队逐渐揭示了不同HLAB27（人体白细胞抗原-B27）亚型在强直性脊柱炎诊断中的关键作用。这一发现让团队备受鼓舞，因为他们知道，这离他们的目标——让更多患者在疾病早期得到及时诊断与治疗，又近了一步。
基于此发现，徐沪济团队联合我国50余家风湿免疫学科以及英国伦敦国王大学研究团队，共同开展了一项跨越多族群、涵盖三万多人的大规模队列研究。经过不懈努力，他们提出并验证了国际上第一个基于全基因组研究数据的强直性脊柱炎多基因风险评分模型。这一模型的建立，意味着在疾病早期，甚至症状尚未明显时，医生们就能利用这一工具，更准确地识别出潜在的患者。这样，患者就能及时接受有效的治疗，从而避免长期的病痛折磨。这一创新性的成果，于2021年发表在国际期刊《风湿病年鉴》上。
“借助科技创新，我们能够更早地识别潜在的患者，避免疾病进展到中晚期，确保患者能够获得最佳治疗。”徐沪济团队深信，基因检测等技术应用的创新能够为风湿免疫性疾病的早期、精准诊断带来更多新的希望。
成为“货架上的药物”
风湿免疫性疾病，尤其是肌炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等疾病，长久以来都被视为难以有效治疗的疑难杂症。这些疾病不仅发病率高、致残率高、确诊难，更让患者和家属心忧的是，一旦确诊，其治疗费用之高昂也让许多患者在治疗阶段望而生畏。
面对这一治疗难题，徐沪济及其团队并未止步于传统疗法，而是将目光投向了CAR-T疗法，这一原本用于治疗血液系统肿瘤的革命性免疫治疗方式。将其应用于风湿免疫性疾病治疗的初步的临床研究的结果令人振奋，研究表明，使用自体CD19靶向CAR-T疗法能够带来积极的治疗效果。
然而，这一疗法的实施并非易事。它依赖于自体细胞作为治疗的基础，制备流程复杂且耗时较长。更令人担忧的是，高昂的制备费用以及药物的个性化定制需求，如同一道道难以逾越的鸿沟，阻碍了这一疗法的普及。
而个性化定制不仅增加了成本，还可能导致治疗质量的不稳定。“就像不同地区的柳树皮，品质各异，治痛效果也不一致，只有提纯出水杨酸，做成阿司匹林，才能确保药效的稳定性。”因此，徐沪济强调，为了让CAR-T疗法更好地服务于风湿免疫性疾病患者，必须克服个性化定制的局限，推动其走向批量生产和产业化，从而降低治疗成本，提高治疗质量的稳定性和可及性。
为了解决这些问题，徐沪济团队携手杜冰教授、刘明耀教授以及浙江大学医学院第二附属医院吴华香教授团队，于2022年10月启动CAR-T疗法应用于风湿免疫性疾病治疗的临床研究。团队通过基因工程技术，采用健康供者来源的T细胞，成功研发出了一款针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR- T细胞药物——TyU19。
据徐沪济介绍，该款药物具有极大的临床应用潜力，不仅实现了CAR-T细胞的批量生产，也能破除传统定制化治疗的弊病。“我们希望能够实现随时使用的CAR-T药物，就像普通药物一样，从货架上直接拿下来。”徐沪济解释道。
经过一系列临床试验，徐沪济团队在试验阶段已成功治疗了3名严重复发且难治的风湿免疫疾病患者（1例为免疫介导的坏死性肌炎、2例为系统性硬化症），结果显示，靶向CD19的通用型CAR-T细胞能够在患者体内有效清除B淋巴细胞，并且在3个月后实现了B细胞的重塑。
“通过通用型CAR-T细胞，我们可以在不依赖免疫抑制剂的情况下，依然实现有效治疗。”徐沪济指出，相比传统的个性化治疗，这项技术使CAR-T疗法更加普适，而且疗效更加稳定、副作用更小。
目前，徐沪济团队已经将不同产品的通用型CAR-T疗法推广至30名患者，研究涵盖了多种自身免疫疾病。虽然疗法的推广在初期进展较慢，但团队并未因此停下脚步。徐沪济表示：“我们希望能让这种疗法惠及更多患者，尤其是那些症状较轻的患者。我们有清晰的计划和坚定的决心，推动这一疗法的广泛应用。”