在近日召开的第五届中国临床试验机构大会上，大会主席、中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁系统性回顾了我国药物临床试验近10年的发展历程，并围绕“第一性原则”提出了临床试验机构如何助力我国从医药大国走向医药强国的发展建议。
他指出，自2015年至今，国内药物临床试验数量和机构数量均呈现出快速增长态势，此外，我国药物研发完成了从仿制药到创新药的转变，全面融入医药创新的全球化发展格局。在此背景下，我国更加需要不断提升临床试验质量，以“第一性原则”指导临床试验实践工作，打造具有全球竞争力的创新生态。
本报记者 吴刚
迈入全球舞台
数据显示，2015年至今，国内临床试验数量增长400%，研究机构数量增长260%，这一增速远超全球平均水平。李宁用“十年间从百废待兴到走进全球舞台，丑小鸭瞬间变成白天鹅”来形容中国临床试验的蜕变。与此同时，2017年6月19日，我国药监部门（当时为国家食品药品监督管理总局）正式加入ICH（国际人用药品注册技术协调会），承诺以国际化标准进行药物研发，这标志着中国临床试验正式接入国际标准。
谈起中国药物临床试验飞速发展的起点，李宁表示，这正是2015年7月22日国家食品药品监督管理总局发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，国家食品药品监督管理总局组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作。“这就是在药物临床试验界常说的‘7·22’事件。”李宁说。
据了解，该公告直指当时药物临床试验开展过程中比较严重的数据虚假问题，要求1622个临床试验项目开展自查，发现问题立即主动撤回。如果药物临床试验机构在规定时间内没有提交报告或撤回，国家食品药品监督管理总局将进行飞行检查，一旦查出问题，将3年内不受理其申请，并吊销其项目开展资格。
据统计，此次药物临床试验自查涉及1622个品种。其中，申请人提交自查资料的注册申请为1094个，占67%；主动撤回的注册申请317个，占20%；申请减免临床试验等不需要提交的注册申请193个，占12%。截至2015年年底，申请人主动撤回药品注册申请达1009个，涉及药品企业数百家。最终，撤回和不予批准的总数为1277个，占应当核查的比重为89.4%。
“‘7·22’事件的惨痛教训，为药物临床试验机构敲响了警钟，直接推动了中国临床试验的规范化进程。”李宁提到，自“7·22”事件后，国家出台了一系列政策，要求临床试验的开展要追求科学质量并达到国际标准，主动的质量促进、基于风险的质量管理理念以及质量管理体系的方法和工具开始得到普遍接受并被广泛应用，促使我国临床试验质量得到快速提升。此后，跨国药企也纷纷加大在华研发投入力度，我国国际多中心临床试验参与的比例显著提升，中国已成为全球第二大临床试验市场。
质量不是口号
李宁坦言，数量扩张仅是第一步，高速发展之下，临床试验的核心矛盾逐渐浮出水面。“我们的法规、监管和研发水平虽已与国际接轨，但临床试验的模式、方法对于国内而言还是新的领域，会出现很多新问题。”李宁介绍，在全球范围内，临床试验核查“零缺陷”的案例是罕见的，我国也一样，每家机构都有零星问题，比如合并用药记录不规范、方案执行存在偏差等。
2019年7月《柳叶刀》发表的一篇论文指出，在美国批准上市的肿瘤临床试验中，近50%的研究结果会因为个位数试验患者治疗效果的改变而改变，结论会因此从有效变为无效。“证据的脆弱性要求我们必须重视每一个数据的产生，包括每一位患者、每一次访视、每一个数字。”李宁说。
高质量证据源于设计，重在执行，终于报告。李宁介绍，在某国际Ⅲ期肝癌药物临床试验中，试验组与对照组生存期仅相差1个月，却因方案设计忽视了人种差异，最终难以获得国际认可。更为严峻的是执行漏洞：抽血护士未经授权、原始记录缺失、热敏纸字迹消失……该类问题屡见不鲜。“若监管机构未强制要求，这类信息可能永远被隐藏。仅两名患者的脱落就可能让某项检测的阳性结果转为阴性，而这种风险在临床试验中往往被低估。”李宁表示，质量不是口号，而是每个环节的精密协作。
坚守“第一性原则”
面对挑战，李宁提出坚守临床试验“第一性原则”，即一切行动以产生高质量证据为根本目标。
李宁介绍，“第一性原则”又叫首要原则，是一种思维模式，要求从最基本的原理出发，通过逻辑推理找出问题的本质和解决方案，而不是依赖类比或经验。他说：“学习‘第一性原则’可以帮助我们突破传统的思维框架，避免受到既有形式或假设的限制，从而产出更有效和创新的解决方案。”具体到药物临床试验，李宁说：“临床试验的核心是产生高质量的证据，而非数据本身。这是职责，也是使命。一旦失去了它，临床试验就失去了意义和价值。”
对于如何产生高质量证据，李宁从三个维度给出具体建议：
一是各机构专业化分工，从大而全转变为精而专。目前，全国药物临床试验机构数量已超1700家，但尚未实现学科化，且同质化明显，而专业化分工是破解同质化低水平竞争的关键。各机构应根据医院特色专科和自身优势聚焦特定领域。例如，有的机构可以专注于早期概念验证，有的可以专注于生物等效性研究，有的可以专注于吸入药物研究，有的可以专注于长期用药研究。“机构不应盲目承接所有品类药物临床试验，以数量作为唯一的评价维度。”李宁说。
二是坚守质量文化，研究做出来的是数据，不经过质量体系的保证和检查则不能成为证据。李宁直言：“临床试验数据质量的提升不能仅依赖自觉，还需要依靠严格的核查。”他建议机构建立常态化内审机制，并主动邀请第三方核查。李宁以其所在的机构举例说：“在外部核查时发现，机构内因为人员轮岗流动造成同一人前后授权之间存在破盲风险，因而识别出了被忽视的系统性问题，这正是外部核查机制倒逼着我们不断完善流程。”
三是参与国际对话，打破偏见，输出中国标准。李宁提到，很多国际专家来中国交流，都惊讶于这几年我国临床研究能力发生的巨大变化。“士别三日，当刮目相看。未来，必须继续加强国际交流，让全球看到我国临床研究能力的提高。”他透露，中国正推动临床试验数据互认，并参与ICH-E6（R3）指南的修订，力争在国际标准中融入“中国经验”。
展望未来，李宁将中国临床试验的使命定义为“从追随者变为规则制定者”。他以航天工程类比说：“火箭升空依赖‘第一性原则’，即达到脱离地心引力的速度。临床试验亦然，唯有锚定产生高质量证据这一核心，才能在全球赛道实现领跑。”但他也提醒，领跑者需要承担更大责任。“未来十年，我们不仅要解决‘有没有’的问题，更要回答‘好不好’。未来，如何在速度与质量、规模与专业、本土化与全球化之间找到平衡，将决定中国能否从制药大国迈向制药强国。”李宁说。