本报记者 张昊华
“盲，隔绝了人与物；聋，隔绝了人与人。”被猩红热夺走视觉和听觉的作家海伦·凯勒这样说。听觉障碍（俗称耳聋）给孩子带来的不仅仅是无声的恐惧，还可能是交流困难、反应迟钝、注意力不集中，深刻影响他们的认知能力、社交能力、智商发育和学业表现。
二十年前，刚进入临床工作的舒易来医生就被很多先天聋儿的家长问过同样的问题：“我的孩子为什么听不到？为什么不会讲话？有没有药可以治？”舒易来只能忍着心痛，无奈地回答：“抱歉，目前全世界都还没有特效药。”从那时起，舒易来便开始思考如何解决这个医学上的难题。2010年，在复旦大学读博期间，舒易来前往美国哈佛大学附属麻省眼耳鼻喉医院深造，在那里开展了为期4年的耳聋基因治疗等研究。这段求学经历使得他立志把基因治疗研究坚持下去。“也许有一天，能让孩子们听到大自然的呼唤。”舒易来想。
2024年，已经成为复旦大学附属眼耳鼻喉科医院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任的舒易来，终于可以自豪地对很多聋儿家长说，团队历时多年研究的基因治疗药物在治疗先天性耳聋方面取得了重大突破，已经让多名先天聋儿听到声音并开口说话，其成果已在全球顶级医学期刊《柳叶刀》和《自然医学》上发表。此外，由舒易来领衔的“感音神经性耳聋基因治疗药物研发和临床转化”项目获得2024年上海市级医院临床创新奖，他本人也获得上海市青年科技杰出贡献奖。
自然听力才能处理复杂声音
目前，全球先天性耳聋患者多达2600万。《中国听力健康报告（2021）》显示，我国新生儿耳聋发病率为1‰~3.47‰，每年新增先天聋儿约3万人，其中遗传因素致聋的比例达60%。
“一些孩子是因为不会说话被家长带到医院检查。其实，这些孩子并不是不会说话，是听不到声音阻碍了他们语言能力的发展。”舒易来说，“基因检测可以精准辨别致聋原因。”
舒易来介绍，耳聋主要有两种，传导性耳聋和感音神经性耳聋，其中感音神经性耳聋占比达到80%。传导性耳聋可以通过外科手术进行治疗，感音神经性耳聋主要分为先天性和后天性。先天性耳聋中有60%为遗传基因导致，至今无临床治疗药物，主要依靠助听器或者人工耳蜗改善患者听力。
“对于佩戴这样的装备，很多家长和孩子有一定的抗拒心理。”舒易来说，“因为这代表告诉周围人，孩子是有先天缺陷的。另外，人工耳蜗和助听器对于声音的甄别能力不及自然听力。自然听力更精细，能够处理更复杂的声音，更好地完成嘈杂环境下的语言识别和对音乐的精确识别。因此，我们希望能通过研究帮助患者恢复自然听力。”
解决递送和药物两个难题
随着生物医药技术的飞速发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。全球目前已鉴定出了超过200个致聋基因，OTOF（编码耳畸蛋白）便是其中较常见的一个。据舒易来介绍，OTOF基因突变导致的耳聋通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。在不同人群中均发现了OTOF基因的高突变携带率。在我国，婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变导致的耳聋高达41%。
舒易来说，OTOF基因在内耳毛细胞的囊泡释放和信号转导方面起重要作用，该基因的缺失会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，引发听力和言语障碍。
那么，补上这个基因是不是就能让患者恢复听力？舒易来团队以此为思路开展研究，通过递送载体将具有正常功能的OTOF基因递送到内耳，以表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从根本上恢复或改善患者听力。
在医院和科室的指导和支持下，团队与相关基因治疗产业公司合作开展研究，人工合成OTOF基因治疗药物并试图将其精准地送到内耳。然而，研究需要克服两个难点。一是如何构建递送系统。腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因较大，超出了单个AAV的装载容量。二是给药存在困难。因为耳蜗位置深、细胞种类多，且周围都是骨组织，加上使用的药量很少，大约只有1到2滴，因此，给药必须非常精准。
针对第一个难点，团队决定将OTOF基因拆分成两部分，分别装载到两个AAV载体中，进入患者耳内后，两部分基因重组拼接为完整的OTOF基因发挥作用。针对第二个难点，团队经过反复摸索和实践，结合耳内镜自主研发了一套精准、微创的递送路径和装备。
从恢复听力到恢复语言功能
破解了上述两个难题，团队也构建好了动物模型：首先通过基因编辑使小鼠身上的OTOF基因发生突变，等到小鼠没有了听力，再把研发药物注射进小鼠耳内，观察起效情况后再进行安全性评估。在动物模型中验证了AAV1-hOTOF药物治疗的安全性和有效性后，2022年6月，舒易来团队的基因疗法临床试验通过了伦理审查。2022年10月，团队发布了全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验招募公告。
2022年12月，经过周密的筛选和准备，全球第一例OTOF基因缺陷的先天性耳聋患者的基因治疗在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院完成，随后又有5位患者接受了单侧耳基因治疗。舒易来告诉记者，之所以选择全聋的孩子，一是因为这样更容易判断疗效，二是出于对安全性的考量。“对于全聋的孩子来说，听力至少不会因注射变得更差。”舒易来说。
事实上，团队对于治疗安全性的担忧主要来自于基因治疗是否会引起免疫反应，但载体的选用让这种概率变得非常低。AAV1这种载体在很多人体内和自然界中都存在。此外，局部的给药方式加上极少的用药量，也让治疗的安全性更高。
“出于安全性考量，我们先选择了大一点的孩子，但是理论上来讲，小一点的孩子治疗后开口说话的效果会更好。”舒易来说，“我们不仅希望聋儿能恢复听力，还希望能恢复他们的语言功能。1岁左右是学说话的最佳年纪，这个时候接受治疗，对孩子语言功能的发展更加有益。”
试验结果让团队感到欣喜：5名孩子恢复了听力，听力阈值平均降低到45分贝。45分贝是普通人在办公室交谈的音量，这意味着孩子们恢复到了正常人六七成的听力水平。恢复听力后，这5个孩子还逐渐学会了说话，可以进行日常交流。不过，有一个孩子的听力没有改善，舒易来推测，这可能与孩子体内的基线AAV中和抗体水平较高有关，这些抗体可能中和了OTOF基因治疗药物。
2023年10月，舒易来在比利时布鲁塞尔召开的第30届欧洲基因和细胞治疗学会年会上披露了该基因治疗临床试验的结果，这是先天性耳聋基因治疗临床试验在正式学术大会的全球性首次公开，引起了国际同行的广泛关注。单耳基因治疗研究成果于2024年1月发表在《柳叶刀》上，并被选为封面导读，国际同行评论道：“为耳聋治疗提供了范式转变，并为治疗其他形式的听力损失带来希望。”
2023年7月，团队又进行了双耳基因治疗的临床试验。通过双侧基因治疗，5名OTOF基因突变导致的先天聋儿的双耳听力均得到明显改善，言语功能和声源定位能力也得到改善。患儿年龄最大为11岁，最小为1岁，研究成果发表在《自然医学》上。这是全球开展的第一个双耳基因治疗临床试验。该研究首次证明了双耳基因治疗在先天性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展示了基因治疗治愈先天性耳聋的应用潜力。
“我们现在还证实了这种基因治疗方法对成年人也是有效的。”舒易来说。
打通产学研医的诊疗通路
近些年，世界范围内有关基因治疗的研究风起云涌，尤其在眼部疾病和血液系统疾病领域，可见全世界科学家都看到了这类研究的重要临床价值。但是，前几年的“基因编辑婴儿”事件也引发了公众关于基因治疗在安全性、合法性和是否符合伦理道德方面的一系列担忧。
“目前，基因治疗对象主要针对胚胎细胞和体细胞两类。针对胚胎细胞的基因治疗在我国是不合法的。团队所做的研究针对的是体细胞，研究对象都是已经发病的个体，而非胚胎。另外，基因治疗的策略主要有基因编辑和基因置换两种。团队研究采用的是更为成熟的基因置换技术。”舒易来说。
在舒易来看来，未来，基因治疗要实现成果转化、造福更多患者还需要解决三个方面的问题。一是需要打通产学研医的通路，加强企业与医疗界的交流，让他们能更多了解彼此的需求，强强联合。比如，在药物安全性评估方面，企业能够起到重要作用。再比如，应尽快让研究成果商品化，最终实现成功上市，以造福更多患者。二是需要有社会和资本的介入，解决研发和转化资金问题。目前发现的耳聋基因已经有200多个，单个基因的患病人群是有限的，企业可能因为研发成本高、周期长、利润有限而没有动力支持。三是需要国家相关政策的支持。比如，医保政策的更多支持，将更多基因治疗纳入医保，让患者能用得起。
目前，《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（2022—2024年）》和《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023—2025年）》已经出台，旨在增强基因和细胞治疗科技创新策源能力，进一步提升临床研究和转化应用能力、完善创新体系，进一步优化产业生态。
舒易来所在的复旦大学附属眼耳鼻喉科医院已成立基因和细胞治疗中心已开展了耳聋、眼病和头颈肿瘤等方面的基因和细胞治疗。2024年，经过多轮激烈的评审，上海市正式批准建设上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹），舒易来担任主任。该重点实验室依托复旦大学附属眼耳鼻喉科医院和复旦大学，联合复旦大学附属儿科医院，将进一步加大力度研发基因治疗和细胞治疗药物。“我们已经启动了关于AAV1-hOTOF药物治疗的多中心研究，北京协和医院、中南大学湘雅二医院都参与其中。未来，团队希望可以开展针对更多耳聋基因的研究，帮助更多患者听到大自然的呼唤。”舒易来说。