□本报记者 谢文博 实习生 陈开颜
如果说心脏是维持人体血液循环的“发动机”,那么心脏瓣膜就是控制血液流动的“阀门”。一旦“阀门”出现故障,很可能会带来严重后果。单纯主动脉瓣关闭不全(PNAR)正是这样一类危害广泛的心脏瓣膜病。主动脉瓣返流(AR)会增加左心室舒张末压力,导致左心房和肺血管压力升高,严重时可能造成肺水肿、心肌缺血。未经有效治疗的症状性严重AR具有较高的病死率,心功能Ⅲ级和Ⅳ级的AR患者3年生存率仅28%。
据统计,我国65岁以上老年人中,中重度或重度PNAR的发病率为0.6%至2.0%,意味着现存的老年PNAR患者规模达百万级别。对于这些PNAR患者,欧美指南推荐的首选治疗方式是外科主动脉瓣置换术(SAVR)。然而,传统外科手术创伤大、风险高,大量高龄、合并症多、心功能差的PNAR患者因耐受不佳而失去手术机会。
针对这种情况,复旦大学附属中山医院心外科副主任、微创心血管外科主任魏来教授率领研发团队,提出并实践了经心尖经导管主动脉瓣置换术(TAVR)治疗PNAR的设想。
打破指南禁忌证的大胆尝试
TAVR是一种通过介入导管技术将人工主动脉瓣膜送至主动脉根部并释放固定,替代病变主动脉瓣功能的微创治疗技术。手术过程中,器械通过导管从股动脉或心尖进入主动脉和心脏,将人工生物瓣膜植入主动脉瓣位置替换病变的自体主动脉瓣膜。与传统SAVR相比,TAVR属于微创手术,无需开胸,也不需要进行体外循环和心脏停搏操作。因此,TAVR能够减轻患者的痛苦体验,缩短住院时间,加速术后恢复,更加适合高龄或有多种合并症的心脏瓣膜病患者。
尽管TAVR技术早在2002年问世,用于治疗主动脉瓣狭窄(AS)患者并已在全世界范围内广泛应用,但在欧美指南中,PNAR患者尤其是超大瓣环(主动脉瓣环周长大于90毫米)的患者被视为TAVR的相对禁忌人群。
魏来介绍,这是因为PNAR与AS的病变特点明显不同:AS的病变特点为瓣膜严重狭窄,常伴有明显钙化,而钙化瓣膜可为TAVR置换的瓣膜提供支撑,从而实现精准地锚定。PNAR患者不伴有或仅伴轻度主动脉瓣钙化,心脏解剖特点为主动脉瓣叶或瓣环松软,缺乏增厚钙化组织,瓣窦和升主动脉扩张明显,导致支撑力和锚定力严重不足。因此传统的TAVR在瓣膜植入后锚定难度急剧上升,容易出现瓣膜移位,无法安全地进行操作。
“曾经有医生尝试运用TAVR治疗PNAR患者,发现由于组织缺乏支撑力,只能使用超过自身瓣膜尺寸20%~30%的更大型号瓣膜来获得微弱的锚定。这样不仅失败率较高,而且可能会过度压迫心肌组织和心脏传导系统,一半以上的患者会出现各种心脏传导阻滞,部分患者需要安装永久起搏器,增加了瓣环破裂的风险。”魏来说。
对于高龄或伴有复杂合并症的PNAR患者,传统开胸手术难以耐受,而介入治疗又存在较高的失败风险,如何使这类人群获得有效治疗是世界级难题。魏来与团队成员们参与研发国产第二代TAVR器械J-Valve,充分利用其弧形“锚定键”的独特结构,提出了经心尖TAVR治疗PNAR患者这一全新临床诊疗策略。
荆棘密布的科研转化之旅
一项研究成果走出实验室,投入临床应用并惠及患者,这一过程就是科研成果转化。魏来将其比作“一条漫长且充满挑战的道路”。从实验室里的基础研究,到真正将TAVR用于治疗PNAR患者,这条路可谓难点重重、荆棘密布。
由于PNAR患者的病理特性与常规TAVR适应证的患者差异较大,无钙化瓣膜的处理成为了难题。最初,团队成员扎根实验室研究PNAR的生物力学特性和病理机制,基于PNAR的解剖特征首次提出了“三明治锚定理论”。该理论是指利用经心尖TAVR器械独有的定位件夹持患者病变的主动脉瓣叶,并配合TAVR金属支架,确保瓣膜能够稳定植入并减少术后移位的风险,并且不需要使用超过自身瓣膜尺寸5%的更大型号瓣膜。
摆在研究团队面前的第二道难题,是如何找到最适合超大瓣环的瓣膜设计方案,并验证其安全性和有效性。仿真模拟实验提供了一条可行的思路。团队自主创新,发明了模拟体内流动环境下心脏瓣膜模型的测试系统,并用于评估不同设计类型的瓣膜与无钙化的主动脉瓣病理特征的匹配度和作用机制。在取得一定的技术突破后,团队进行了大量的动物实验验证,评估瓣膜植入后的短期和中期效果。
基于“三明治锚定理论”和各种实验数据,团队与瓣膜生产企业反复沟通,终于设计出能够保证植入后稳定性和长久功能的瓣膜产品。但是,下一个问题出现了:国际上并没有这类创新设计的瓣膜,因此也没有任何临床植入的操作先例和经验。魏来和团队成员只能从零开始,摸着石头过河,小心翼翼地摸索操作规律,从动物实验开始练习,一步步地总结出标准化、规范化的操作步骤。
结合术前精准的影像学评估,通过不断优化手术操作并在确保安全的前提下逐步推广,TAVR治疗PNAR患者的策略在全国136家医院、超1万位患者中得到应用。踏过荆棘密布的旅途,魏来及团队十余年来的临床研究成果真正实现了从实验室到病床的落地生根。
为更多患者串起生命线
得益于政策保障、科研经费支持及临床试验开放平台等条件,从2014年到2024年,复旦大学附属中山医院魏来及其团队开展了一系列创新尝试,在10年的时间里为1108例PNAR患者安全实施TAVR,整体手术成功率达到97.7%。这项成果不仅挽救了数千条生命,更改写了TAVR手术的中国专家共识,为更多复杂心脏瓣膜病患者带来了生命的曙光。
“在我们对PNAR患者开展的TAVR手术中,80%患者主动脉瓣环周长大于80毫米,40%患者主动脉瓣环周长90~100毫米。除了大瓣环、超大瓣环病例外,还包括了大动脉炎导致的高危PNAR病例、PNAR合并中重度以上二尖瓣反流病例、低冠状动脉开口病例、严重横位心病例等复杂疑难病例。”魏来说。
曾经,大动脉炎所致PNAR患者只能通过常规外科手术进行治疗,围术期死亡率高达16.2%,再手术率9.5%。在TAVR技术诞生22年的时间里,只有1例并不成功的相关手术报道。
魏来和团队成员在国际上率先采用经心尖TAVR治疗大动脉炎导致的高危PNAR患者,共完成42例手术,手术成功率100%,围术期死亡率和再手术率为0,术后一年死亡率降低到4.5%。
数据的背后是成千上万的患者和家庭。TAVR作为一种微创治疗技术,以导管介入代替传统的开放式手术,大大减轻了患者的术后护理和康复压力,缩短了住院时间,降低了患者、家庭以及医疗保障体系的经济负担,患者术后也能更快地重返正常工作和生活。这项科研成果转化的意义不仅是实现学术突破,更切实体现在每一位患者的现实受益中。
谈及临床转化的成功经验,魏来总结了三点:一是抓住临床痛点,选择真正有价值的研究方向;二是跨学科团队合作,外科医生与工程学、材料学和仿真模拟领域的多学科专家共同推动技术创新;三是“坚持下去,永不放弃”。