□本报记者 谢文博
从候选分子的发现与筛选，到临床前研究，再到临床试验，直至成功进入新药注册申请与审批环节……纵观新药研发全过程，除了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，动物实验作为临床前研究中的必要环节，对评估药物有效性和安全性起到重要作用。通过给实验动物使用药物，观察其生理和病理反应，研究者们得以评估药物可能的疗效及毒副作用。正是这种评估，为药物进入临床试验提供了重要的参考依据，从而为人类疾病的药物治疗带来更多可能性。
日前，中国医学科学院学部委员、中国医学科学院医学实验动物研究所首席科学家秦川在一次药学学术会议中，以《新型动物模型在临床应用与产业零距离转化》为题进行主旨报告，系统阐释了新型动物模型在临床应用与产业间的转化过程。
架起理论与实践间的桥梁
2024年年初，中国工程院副院长、中国工程院院士、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰曾在国家动物模型技术创新中心年会暨中国实验动物学科发展大会上指出：“基于实验条件需求和医学伦理限制，实验动物模型具有提示和先导意义，对于医学生物学研究有着不可替代的作用。”在放射病、毒气中毒、烈性传染病等不常见疾病以及遗传性疾病、免疫性疾病、代谢性和内分泌疾病、血液系统疾病、肿瘤等的长期观察和研究当中，动物模型的重要性尤其显著。
在报告中，秦川首先以动物模型为切入点，阐释了四个概念。
一是实验动物学。实验动物学包括实验动物和动物实验，是生命科学、医学、病原学、兽医学和生物工程技术等多领域的新兴交叉学科，是发现和引领的学科，也是国际上有法律和标准严格管理的学科。
二是实验动物。具体是指遗传和微生物可控的动物。
三是动物模型。指揭示生命现象的实验动物。
四是人类疾病动物模型。指用来模拟人类疾病临床表现、病理特征、发病机制的动物模型，是医学和药学研究发现和评价的关键工具。
据秦川介绍，疾病动物模型在多个科学研究领域中发挥着重要作用，主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学（包括新药筛选、疾病机制探究、疗效评估等多个方面）的研究。“人类疾病的发展过程十分复杂，临床积累的经验不仅在时间上存在局限性，而且许多实验在伦理层面和方法上也受到限制。”秦川说，借助模拟人类疾病程度高的动物模型做间接研究，可以有目的地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生发展规律，从而研究防治措施。
由此可见，实验动物与动物模型既是推动科学发现与技术创新的工具，也是连接理论与实践的桥梁。
探索高模拟度动物模型
“2017年发表在《自然》杂志上的一项国际统计学研究论文显示，动物模型药效评价结果的临床再现率不足50%。”秦川介绍，虽然采用动物模型进行科学研究是生物研究和医学进步长期、必需的做法，但动物模型药效评价结果的临床再现率低已成为医学和药学发展的瓶颈。另外，自20世纪80年代实验动物学科引进之后，我国通过购买实验动物做研究，缺乏系统性生物学研究和创新性动物模型培育基础，这也是罕有发现性成果的原因。
“这就要求我们转变研究与转化思路，建立培育符合人类遗传多样性和疾病复杂性的高模拟度动物模型：以比较医学理论与技术体系为基础，让动物模型的临床表现和病理机制尽可能地接近人类疾病特征，从而推动人类疾病动物模型培育和研究技术不断创新。”秦川说。
秦川以神经退行性疾病为例介绍了提高疾病动物模型临床再现性的科研进展。神经退行性疾病等人类复杂疾病是多基因、多因素导致的，从单基因修饰小鼠模型也可以看到轻微的病理表型，但比对疾病可知，单基因动物模型和人体的具体发病机制并不相同。由此，秦川及其团队研制并培育了多基因如致病基因与相关基因（如免疫与代谢相关基因）、人源化、遗传多样性以及共病的多物种多因素的动物模型，力求从多角度反映人类疾病的复杂性，建立高模拟度的人类疾病动物模型。
“这些模型对研究疾病的发病机制、基因间以及基因与环境间的互相作用具有独特的优势。”秦川说。
潜心翻越科研高山
为了高度模拟临床疾病多基因/多位点修饰特征及从群体水平体现遗传多样性特点，秦川研究团队将多个亲本以重组杂交的方式进行潜心培育，建立了携带有多种亲本遗传信息的近交系和远交系新型小鼠资源，覆盖36兆单核苷酸多态性位点。这些小鼠模型是具有高等位基因多样性以及表型多样性的遗传参考群体。
“这使得小鼠遗传背景强大且清晰、一致，实验准确性和可重复性高，是生物医学研究和药物筛选的理想工具。”秦川还介绍，经过对这个群体进行系统的比较研究，发现其在等位基因的平衡度、重组位点和表型的均匀分布等方面均具有优势。因此，这些遗传多样性小鼠可用于研究复杂性状与复杂疾病，如神经退行性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病等多种疾病的发病机制、防治措施与个体化治疗方案等。
“在进行遗传多样性小鼠免疫学分析时，利用遗传资源信息，可实现复杂性状的基因快速定位。”秦川介绍，比如通过测定54个遗传多样性小鼠品系胸腺中InnateCD8 ﹢ Tcells（i8Ts）和NKT细胞的百分比来研究免疫细胞的发育遗传学，确定了i8TS发育过程中的关键调控基因（Grip2, K1f15），突出了其在免疫遗传学研究中的优势。
秦川及其团队利用18个遗传多样性小鼠品系进行了多项测试，评估了小鼠的焦虑水平、学习和记忆水平，评估结果表现出遗传变异相关的表型多样性，凸显了该小鼠模型在行为遗传学领域的研究潜力。
此外，秦川团队还建立了人间传染病和人畜共患传染病动物模型资源库。据介绍，该资源库是首个以多物种集成、基因修饰、受体人源化、遗传多样性为特色的资源库，动物品种/品系达455种，其中有65%的传染病为人畜共患，这部分传染病通过筛选易感动物构建模型。只有人感染人的传染病则通过受体人源化的方式高度模拟构建模型，并建立相应的临床和病理数据库。
秦川介绍，该数据库涵盖15年来国内外新发传染病，包括SARS、HIV、H7N9等13种病毒感染，为疾病的诊断、机制研究和治疗提供了重要的支撑和依据。同时其团队还建立了国家人类疾病动物模型资源库和用于指导模型准确使用的比较医学数据库，为进一步研究相关疾病的发病机制及药物的开发提供了重要的资源平台。
秦川说，正是基于这些工作，团队才能在新冠疫情突发时，将动物模型研制时间缩短6个月，并发现证实了致病病原体、病毒受体和致病机制，解决了药物疫苗评价的关键技术。此外，团队构建的高血压、糖尿病、心脏病、流感等与新冠共病模型，为辅助临床救治作出了重要贡献。
“新型动物模型构建特点主要是以不同物种/品种动物模拟人类疾病，以基因多态性模型模拟遗传背景的复杂差异，以共病动物模型模拟出临床共病复杂特征。”据秦川介绍，新型动物模型可以最大程度模拟人类疾病的发病特征，提高人类疾病模型制作的精准度。“不仅可以更好地研究疾病的发病机制，还可以极大提升动物模型与临床Ⅲ期疗效评价的一致性。”秦川说，比如在新冠应急攻关时，用模拟度高的受体人源化、易感动物及共病模型进行药物筛选和疫苗评价，其结果的临床再现率从国际不足50%提升至88%，缩短药物研发周期，减少研发费用，提高了临床和产业转化率。
“做科研虽然可能永无止境，但是心里却充满了对远方和光的向往，是一个非常积极正向的过程。”在秦川看来，科学研究中存在的难关虽为高山，但科研人终将翻越高山，并永远期待能为临床救治和新药研发做点什么。
秦川告诉记者，目前，其团队在研制临床疾病高模拟度模型领域暂时领先世界，希望在今后的十年中，团队能够通过不断积累相关数据，进一步推动替代AI的发展。