□ 本报记者 谢文博 实习生 蔡苏婷
世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口0.065%到0.1%的极少数疾病或病变，它们绝大部分属于先天性、慢性疾病，常危及患者生命。罕见病发病机制复杂、诊断难度大，给临床治疗带来了巨大挑战。基于庞大的人口基数，我国的罕见病患者群体，在某种意义上并非“极少数”。
“据不完全统计，今年上半年我国共有20种罕见病新药获批上市。”中国药品监督管理研究会会长张伟告诉记者，罕见病新药在我国的获批速度正在加快，但按照罕见病成人患者发病率低于50万分之一、新生儿发病率低于万分之一的概率进行推算，我国罕见病患者约有几千万。因此，进一步完善我国罕见病药物注册制度，加快罕见病新药获批上市速度仍然迫在眉睫。
国际注册经验
拥有世界上最大的罕见病药物（孤儿药）市场的美国于1983年成为第一个通过孤儿药立法的国家，至今已进行过4次重大修订。1985年第1次修订了有关孤儿药独占期相关条款；1997年第2次增加了豁免孤儿药审评费用条款；2007年第3次增加了豁免孤儿药处方药或生物制品批准或许可的产品费及产地费条款；2017年第4次修订了临床试验税收抵免条款。张伟介绍，美国对罕见病药物的注册采取“两步走”方式。第一步“身份认定”，即厘清该药物是否可判定为罕见病药物，由药品生产企业向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请，由FDA进行1至3个月的审查，进而裁决申请是否通过；第二步“上市审批”，即罕见病药物在准备上市前必须要经过临床前研究和其他的必要程序。
“对用于治疗严重疾病的新药，美国将其纳入加速审评程序。”张伟进一步介绍，加速评审程序通常可分为四类。一是优先审评，部分在诊断、治疗或防范疾病等方面起到重要作用的药物可优先递交审评文件，进入优先审评，药物最快能够在半年左右获批上市；二是对治疗绝症有重大作用的新药实行加速审批程序，满足加速审批条件的小分子化药平均审批时间为半年，生物制品平均审批时间为1年零1个月；三是快速通道，对不治之症具有重大治疗潜力的药物，可申请快速通道，通常60天内完成批准；四是较现有疗法有实质性改善的突破性治疗药物，被认定后享受一系列优惠待遇，包括快速通道认定、审评人员的早期指导、开展协作性的跨学科审批。
欧盟除2000年出台《孤儿药品管理法规》外，还成立了罕见病药物委员会（COMP），以评估指定药品在诊断、治疗和预防罕见病方面的作用。欧盟对罕见病药物的注册也是分“两步走”。此外，欧盟还制定了罕见病药物研究奖励和费用减免政策，同时鼓励其他成员国为在本国开发罕见病药物提供激励措施，如基金资助和税收优惠。
1993年日本修订《药事法》，引入“罕见病用药管理制度”，基本遵循美国的传统做法，但条件更加苛刻。日本政府为从事罕见病药物研究的小组提供每年1000万至3000万日元的直接资助，每项研究连续资助3至5年，并予以6%的税收减免支持，大力支持罕见病药物的研发工作。
审批制度优化
2018年5月，我国发布《第一批罕见病目录》，标志着在罕见病领域迈出了重要一步。在目录里的121种罕见病中，已有53种罕见病对应的治疗药物在我国获批上市。“美国FDA在2018至2020年间共批准了86种罕见病药物，相比之下，我国还有很长的一段路要走。”2023年9月18日，我国发布《第二批罕见病目录》，新增86种罕见病，其中40种罕见病药物获批上市。“仍有大量患者在焦急等待中期盼治疗希望的到来。”张伟说。
张伟告诉记者，近年来，我国创新药批准上市数量稳步增长。其中，儿童用药批准品种数量由2019年的19种上升为2023年的92种；罕见病用药批准上市品种数量由2017年的3种上升为2023年的45种。
为了持续加快创新药上市速度，国家药监局药品审评中心专门发布了《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》，适用于儿童专用创新药、治疗罕见病的创新药以及纳入突破性治疗药物程序的创新药（特别审评审批品种除外）。该工作流程涉及早期介入、受理及任务分配、核查检验、专业审评及综合审评和审核签发及制件送局等步骤。
据了解，自2015年药品审评审批制度改革以来，国家药监局明确了四条加快通道：突破性治疗药物、附条件批准上市、优先审评审批和特别审评审批。值得注意的是，从研发注册和审评审批的实践看，突破性治疗药物、附条件批准上市和优先审评审批都为儿童药、罕见病药物开辟了快速通道。
在张伟看来，目前我国罕见病药物依然存在一些难题，主要集中在比较依靠进口以及仿制药，新药研发仍处于初级阶段；药物可及性和可支付性有待进一步提高；药物的研发生产缺乏全链条系统的政策支持；临床研究，尤其是儿童罕见病用药临床研究数量有待增加；审评审批有待进一步优化流程和简化要求。
回顾优先审评审批的发展历史，张伟补充道，最初这一机制主要为了解决审评积压问题，特别是在仿制药主导的时代。到了2015年，国家药监部门开始着重优化创新药审评流程。
需多方助力研发
据了解，为推动我国罕见病药物的研发注册和上市审批，国家药监局药品审评中心制定了详细的工作规范，涵盖从创新药物的认定、滚动式资料提交到沟通交流等环节，确保整个流程有法可依、有章可循。基于此，张伟建议，应当围绕药物全生命周期开展法规和制度建设，从研发、生产到市场准入、临床应用及上市后监管等环节加强监管与激励。
“罕见病立法是根本保障。在立法尚未完善的情况下，也可先行出台多部门联合发布的指导意见和鼓励措施，为罕见病药物研发生产提供政策指引。”张伟指出，我国罕见病药物注册管理制度还有许多需要完善之处，需要各方合力推动。第一，激励策略应当从“政策驱动”向“法律保障”转变，形成强有力的保障体系；第二，制度建设应当着眼产品全生命周期，细化激励目标、明确制度建设重点；第三，激励规范旨在回应“卫生法”与“科技法”议题，当属行政规制视域下的“跨领域法”；第四，应当以专门法为引领、以主要制度为基点，构建罕见病防治药械研发激励法律体系。
以药物的可及性与可支付性为例，张伟表示，首先应当推动多元支付体系的建设，以减轻患者经济负担；其次，研发生产全链条支撑体系尚不完善，需出台更多鼓励措施，以激发企业研发热情；第三，科学研究是关键，罕见病药物的研发离不开强大的数据基础和科学验证；第四，数字孪生、虚拟临床试验等新技术有望为罕见病药物研发带来革命性的变化；最后，在审评审批方面，流程优化同样重要。
“保护知识产权和保护创新对于罕见病药物研发具有重要作用，相信随着我国专利制度和数据保护制度的建立和完善，罕见病药物的创新研发将会迎来更快的发展。”张伟说。