□中山大学肿瘤防治中心 刘需
近日，中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌治疗首席专家马骏教授牵头，联合华中科技大学同济医学院附属协和医院、佛山市第一人民医院、贵州省肿瘤医院、广州市番禺中心医院、广西医科大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院、空军军医大学第一附属医院（西京医院）、中南大学湘雅医院，合作完成的一项研究成果在线发表于国际医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。
CONTNUUM研究结果示意图
这项名为CONTNUUM的研究通过一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验首次发现，在高危局部晚期鼻咽癌患者的标准放化疗基础上，加用PD-1（程序性死亡受体1）抗体信迪利单抗可显著提高患者生存率，而且不良反应可耐受。
研究人员曾于2023年应邀在全球肿瘤领域最重要的学术会议——美国临床肿瘤学年会（ASCO）上就该项研究成果做口头报告，并入选ASCO的“最新突破摘要”（Late-breakingAbstract），被评为ASCO 最佳研究，是2023年中国唯一获此殊荣的研究。
“最新突破摘要”均为新颖的、具有高度科学意义的重磅研究。2023 ASCO发表了超过5500篇摘要，其中只有千分之五入选“最新突破摘要”，全球共计31篇。
山重水复疑无路
局部晚期鼻咽癌遭遇疗效瓶颈
鼻咽癌在我国高发。由于发病隐匿，早期症状不特异，初诊鼻咽癌患者中有75%为局部晚期。目前，美国、中国和欧洲指南推荐的最佳治疗方案均是在放疗前和放疗中加用化疗。然而，即使接受了上述的标准治疗以后，仍有20%的患者会出现复发或转移，因此临床急需新型治疗方法。
柳暗花明又一村
新型免疫治疗带来曙光
以PD-1抗体为代表的免疫治疗通过激活患者自身体内的免疫细胞来杀死肿瘤。鼻咽癌以往又被称为淋巴上皮瘤样癌，它的特征是有丰富的免疫细胞浸润，也就是通常说的“热肿瘤”，因此可能非常适合免疫治疗。此前，国内外的研究均证明，免疫治疗对已经发生复发或转移的鼻咽癌患者有效。那么，在初诊没有转移的局部晚期鼻咽癌患者中，免疫治疗的效果如何呢？这个问题一直悬而未决。
只待新雷第一声
研究证实免疫治疗安全有效
基于上述问题，马骏院士牵头，率先开展了一项PD-1抗体信迪利单抗联合放化疗治疗高危局部晚期鼻咽癌的临床研究。该研究采用国际标准的前瞻性、多中心临床试验设计，将高危鼻咽癌患者（肿瘤分期为T1-4N2-3M0或T4N1M0）随机分为2组，对照组接受标准的放疗前吉西他滨﹢顺铂化疗联合放疗中顺铂化疗，试验组在标准治疗基础上联合全程信迪利单抗治疗。信迪利单抗治疗与放疗前化疗同时开始，包括放疗前3次、放疗中3次和放疗后6次，共12次。主要研究终点是无瘤生存，次要终点包括无复发生存、无转移生存、总生存、不良反应和生活质量。
从2018年12月到2020年3月，研究共入组了425名患者，经过42个月的中位随访后发现，信迪利单抗组患者的复发转移和死亡风险降低了41%，3年无瘤生存率从76%提高到了86%；远处转移风险降低了43%，无转移生存率从83%提高到90%；复发风险降低了46%，无复发生存率从86%提高到93%。
在不良反应方面，信迪利单抗组的3、4级不良反应发生率高于标准治疗组（74%比65%），大部分都与放化疗相关。常见的不良反应包括黏膜炎、白细胞减少等。3、4级免疫相关不良反应的发生率为10%。71%的患者能够完成方案规定的12次信迪利单抗治疗。同时，接受信迪利单抗治疗没有显著降低患者的生活质量。
一语惊醒梦中人
为更多临床治疗研究指明方向
PD-1抗体免疫治疗已经成为复发转移头颈部肿瘤的标准治疗方案，人们对其在局部晚期头颈部肿瘤中的疗效寄予了厚望。然而近3年来，在非鼻咽癌的其他局部晚期头颈部肿瘤（口腔癌、口咽癌、喉癌和下咽癌）中，3项在放化疗基础上联合PD-1或PD-L1抗体的临床试验（Javelin headandneck100、Keynote412和Imvoke010）都是阴性结果。
埃默里大学Winship癌症中心头颈肿瘤内科主任、美国国立癌症研究院头颈肿瘤（复发转移）工作组候任主席NabilF.Saba教授在《柳叶刀》发表同期评论：在包括鼻咽癌在内的局部晚期头颈部肿瘤中，这是第一次观察到免疫治疗显著提高了疗效。
该临床试验的结果与既往其他头颈部肿瘤试验结果不同的最重要原因，可能是使用了诱导PD-1抗体治疗，即在放疗前进行PD-1抗体治疗。这或许提示了早期开始免疫治疗的重要性。亦如NabilF.Saba教授评论所述：尽管在免疫治疗时代，押注于诱导治疗绝非通往成功的必然之路，但这项研究很有可能正在为我们指明正确的方向。
据悉，该方案已经写入最新版中国临床肿瘤学会鼻咽癌诊疗指南，同时有望被国际指南采纳，成为新的标准治疗方案，从而开启局部晚期鼻咽癌的免疫治疗时代。
该研究得到国家自然科学基金、教育部高等学校学科创新引智计划、广东省重点领域研发计划、广东省自然科学基金等支持。